Từ thế kỷ III TCN tới thế kỷ XII sau Công Nguyên, các vùng đất thấp khu vực Petén và Izabal là nơi sinh sống của nhiều bộ lạc thổ dân thuộc bộ tộc Maya. Trong khi đó bộ tộc K'iche ngụ canh ở vùng cao nguyên miền trung Guatemala.

Khi được tin người Tây Ban Nha đã chinh phục được đế quốc Aztec ở Mexico thì bộ tộc K'iche ở Guatemala gửi sứ thần ra bắc bái yết Hernán Cortés và xin triều cống, nhận làm thuộc quốc. Bấy giờ là năm 1521. Hai năm sau Cortés phái Pedro de Alvarado vào Guatemala giám sát tình hình, dẫn theo 173 kỵ binh, 300 lính Tây Ban Nha cùng 200 quân Mexico thuộc bộ tộc Tlaxcala. Người K'iche thấy Tây Ban Nha động binh bèn chống cự lại nhưng thua to ở trận Quetzaltenango. Kinh thành Utatlán của K'iche bị đốt rụi. Chính quyền Tây Ban Nha từ đó trực tiếp cai trị xứ Guatemala, lấy Iximché làm thủ phủ. Năm 1527 vì tình hình bất an Alvarado bỏ Iximché, dời đô về Santiago de los Caballeros để dễ bề phòng thủ hơn. Dù vậy các bộ tộc miền núi như nhóm Achi' vẫn không quy phục nên vùng Alta Verapaz vẫn độc lập nhưng ngược lại nhờ hoạt động truyền giáo của Giáo hội Công giáo La Mã, ảnh hưởng của Tây Ban Nha dần dần lan rộng. Đến năm 1540 thì dân miền núi cũng công nhận chính quyền thuộc địa. Một số nhà truyền giáo, nổi tiếng nhất là tu sĩ Bartolomé de las Casas, đã bảo vệ người bản xứ khi quân đội Tây Ban Nha đàn áp thổ dân. Tuy nhiên Giáo hội thì thi hành chính sách hủy diệt các thư tịch cổ, và hầu như tất cả các sách vở Maya trước thế kỷ XVI nay đã thất truyền. Một số ít còn sót lại gồm có: Popol Vuh, Anales de los Kakchiqueles, và Chilam Balam. Những văn bản này may mắn là được các nhà truyền giáo Tây Ban Nha sau khi phát hiện đã cất giữ nên còn đến nay.

Cuộc xâm chiếm của người Tây Ban Nha cũng để lại hai hậu quả lớn. Thứ nhất là bệnh truyền nhiễm như bệnh dịch hạch, đậu mùa, thương hàn, sởi, đã theo chân người Âu Châu tàn phá nhiều nhóm thổ dân vì người bản xứ không có quá khứ miễn dịch để chống các căn bệnh này. Dân số bản xứ vì đó bị giảm thiểu trầm trọng. Có nguồn nhận xét rằng 3/4 thổ dân đã tử vong vì nhiễm bệnh.

Hậu quả thứ hai là địa danh "Goathemala" đã khai sinh sau cuộc xâm lăng của người Tây Ban Nha. Danh hiệu này có nguồn gốc từ tiếng thổ dân có nghĩa là "Xứ rậm cây" nhưng đến thế kỷ XVI mới có mặt trong văn bản.

Thời kỳ thuộc địa

Khi tình hình quân sự đã ổn định hơn thì triều đình Tây Ban Nha cho chỉnh đốn lại việc cai trị, thành lập đơn vị Trấn Guatemala (Capitanía General de Goathemala hay còn gọi là Audiencia de Guatemala) trông coi một dải đất rộng lớn từ phía nam Tân Tây Ban Nha (Nueva España, tức México) đến tận Panama. Đơn vị Guatemala này bao gồm cả Chiapas (nay thuộc México), El Salvador, Honduras, Nicaragua, và Costa Rica. Thủ phủ Santiago de los Caballeros không lâu biến thành đô thị lớn thứ ba ở châu Mỹ La Tinh, chỉ sau Thành phố México và Lima. Vùng đất này không giàu khoáng sản (vàng và bạc) như México và Perú nhưng cung cấp một số nông và lâm sản giá trị như mía, cocoa, phẩm chàm (añil), phẩm đỏ rệp son cùng các loại gỗ quý dùng trong việc xây cất và trang trí các công trình bên mẫu quốc.

Năm 1776 một chuỗi động đất lớn gây thiệt hại đáng kể, tàn phá thủ phủ Santiago de los Caballeros khiến chính quyền địa phương phải bỏ địa điểm cũ và dời đến Thung lũng Ermita về phía đông-bắc, lập nên Thành phố Guatemala, tức thủ đô của Guatemala ngày nay. Cố đô Santiago sau đó gọi là Antigua Guatemala tức cựu kinh.

Ngày 15 tháng 9 năm 1821, Guatemala trở thành một quốc gia độc lập. Nước Cộng hòa Guatemala mới gồm phần vùng Soconusco, và nơi hiện là các quốc gia El Salvador, Honduras, Nicaragua, và Costa Rica. 1.5 triệu dân nước này tập trung tại các trung tâm đô thị.

Năm 1821, tỉnh El Salvador thuyết phục được các tỉnh khác của Guatemala gia nhập Đế chế Mexico, một ý tưởng của Agustin Iturbide. Nhưng một năm sau Iturbide buộc phải thoái vị, đế chế của ông sụp đổ và Guatemala tách khỏi Mexico, mất hai vùng Chiapas và Soconusco.

Các tỉnh của Guatemala tạo thành Liên hiệp các Tỉnh Trung Mỹ, cũng được gọi là Liên bang Trung Mỹ (Federacion de Estados Centroamericanos). Thành phố thủ đô vẫn là Thành phố Guatemala, ngày nay đây vẫn là thành phố đông đúc nhất Trung Mỹ.

Một giai đoạn bất ổn chính trị nối tiếp sau đó, càng trầm trọng thêm với sự sụp đổ của thị trường añil (màu chàm) thế giới, sản phẩm xuất khẩu chính của nước này sang châu Âu, vì sự phát minh thuốc nhuộm nhân tạo. Việc này khiến các tỉnh tách khỏi Liên bang, từ năm 1838 đến năm 1840, bắt đầu với Costa Rica, và Guatemala trở thành một quốc gia độc lập.

Guatemala từ lâu đã tuyên bố chủ quyền với toàn bộ lãnh thổ của nước Belize láng giềng, trước kia là một phần của thuộc địa Tây Ban Nha, và sau này đã bị Vương quốc Anh chiếm đóng. Guatemala đã công nhận nền độc lập của Belize năm 1991, nhưng tranh cãi chủ quyền giữa hai nước vẫn chưa được dàn xếp. Những cuộc đàm phán hiện đang diễn ra dưới sự bảo trợ của Tổ chức Quốc gia châu Mỹ để giải quyết vấn đề. Xem: và trang của OAS

Thời hiện đại

Tháng 10 năm 1944, nhà độc tài Jorge Ubico bị cuộc cách mạng do sinh viên lãnh đạo lật đổ. Sự kiện này dẫn tới cuộc bầu cử đưa Jose Arévalo, tổng thống bầu cử dân chủ đầu tiên của Guatemala cầm quyền đủ nhiệm kỳ, lên nắm quyền. Các chính sách "Xã hội Thiên chúa giáo" của ông, có cảm hứng từ chính sách New Deal của Hoa Kỳ, bị các chủ đất và tầng lớp giàu có chỉ trích là mang hơi hướng cộng sản.

Giai đoạn này cũng là thời điểm khởi đầu cuộc Chiến tranh lạnh giữa Hoa Kỳ và Liên Xô ghi dấu ấn trong lịch sử Guatemala. Năm 1954, người kế nhiệm sau cuộc bầu cử tự do của Arévalo là Jacobo Arbenz bị một nhóm người Guatemala được Cục tình báo trung ương Mỹ (CIA) hậu thuẫn lật đổ, sau khi chính phủ sung công những vùng đất bỏ hoang thuộc sở hữu của Liên minh Công ty Hoa quả, một công ty buôn chuối có trụ sở tại Mỹ. Mật hiệu của CIA cho vụ đảo chính này là Chiến dịch PBSUCCESS, lần thành công thứ hai trong việc lật đổ một chính phủ nước ngoài của CIA. Thời gian cầm quyền quân sự sau đó, bắt đầu bằng nhà độc tài Carlos Castillo Armas, dẫn tới hơn 30 nội chiến, từ 1960, gây ra cái chết của ước tính 200.000 thường dân Guatemala. Vì chính quyền quân sự sử dụng các biện pháp tra tấn, bắt cóc, chiến tranh "tiêu thổ" không hạn chế và các biện pháp tàn bạo khác, đất nước đã trở thành một xã hội cùng khổ.

Từ thập kỷ 1950 tới thập kỷ 1990 (chỉ có một giai đoạn ngừng viện trợ quân sự trong giai đoạn giữa 1977 và 1982), chính phủ Hoa Kỳ trực tiếp hỗ trợ quân đội Guatemala trong huấn luyện và vũ khí cũng như cung cấp tiền bạc. Các lực lượng quân sự đặc biệt Hoa Kỳ (Mũ nồi Xanh) được gửi tới Guatemala để biến quân đội nước này trở thành một "lực lượng chống nổi lạon hiện đại" và biến nó trở thành đội quân mạnh nhất, tinh vi nhất vùng Trung Mỹ. Sự dính líu của CIA gồm cả việc huấn luyện 5.000 lính người Cuba chống đối Fidel Castro và dùng máy bay vận chuyển lực lượng này vào trong lãnh thổ Cuba trong sự kiện sau này được gọi là Sự kiện Vịnh con Lợn năm 1961. Năm 1999, tổng thống khi ấy của Hợp chúng quốc Hoa Kỳ Bill Clinton nói rằng Hoa Kỳ đã sai lầm khi cung cấp viện trợ cho các lực lượng quân đội Guatemala, lực lượng đã thực hiện những hành động giết dân thường tàn bạo .

Năm 1982, bốn nhóm Mác xít thành lập tổ chức du kích Tổ chức Cách mạng Thống nhất Quốc gia Guatemala (URNG).

Năm 1992, Giải Nobel Hòa bình được trao cho Rigoberta Menchú, một nhà hoạt động nhân quyền người bản xứ, vì những nỗ lực lôi kéo sự chú ý quốc tế tới cuộc diệt chủng được chính phủ hậu thuẫn chống lại những người bản xứ.

Cuộc chiến tranh đẫm máu dài 36 năm chấm dứt năm 1996 với một thỏa thuận hòa bình giữa phe du lích và chính phủ của Tổng thống Álvaro Arzú, với sự hỗ trợ của Liên hiệp quốc. Hai bên đều có những sự nhượng bộ lớn. Các trung tâm đô thị thuộc quyền kiểm soát của quân đội trong khi URNG tiếp tục có sự hiện diện mạnh mẽ ở vùng nông thôn. Theo Ủy ban Lòng tin do Liên hiệp quốc đỡ đầu, các lực lượng chính phủ và bán quân sự là thủ phạm gây ra hơn 90% các vụ vi phạm nhân quyền trong chiến tranh. Trong mười năm đầu tiên, số nạn nhân của những vụ khủng bố được chính phủ hậu thuẫn chủ yếu là sinh viên, công nhân, nhà chuyên nghiệp, và các nhân vật đối lập thuộc mọi khuynh hướng chính trị, nhưng ở những năm sau này, số nạn nhân lên tới hàng nghìn người chủ yếu là nông dân Maya và những người dân thường. Hơn 450 làng Maya đã bị phá hủy và hơn 1 triệu người trở thành người tị nạn. Đây được coi là một trong những vụ thanh lọc sắc tộc tồi tệ nhất tại Mỹ La tinh thời hiện đại. Ở một số vùng, như Baja Verapaz, Ủy ban Lòng tin cho rằng chính phủ Guatemala đã thực hiện một chính sách diệt chủng có chủ định chống lại một số nhóm sắc tộc.

Từ hiệp định hòa bình, Guatemala đã có được các cuộc bầu cử dân chủ, gần đây nhất là vào năm 2003. Tuy nhiên, nạn tham nhũng vẫn lan tràn ở mọi cấp chính phủ, con số các đảng chính trị tăng liên tục và không ổn định. Một lượng lớn các hồ sơ của Cảnh sát Quốc gia đã được khám phá vào tháng 12 năm 2005 tiết lộ những biện pháp an ninh chính phủ đã thực hiện nhằm đương đầu với tình trạng nổi dậy của người dân thời nội chiến .